低剂量CT筛查的实施能够在所有人群中早期发现以磨玻璃样（Ground glass opacity， GGO）为特征的肺结节，该有效筛查能显著降低肺癌死亡率，但如何优化临床效果并针对性地早期介入治疗仍存在不确定性。GGO肺结节在CT图像中显示为相对周围肺组织密度轻微增加的阴影，具有较低的恶性潜能，可维持数年的静止状态；而含有实性成分的GGO则呈现更强的恶性表现，为临床早期介入提供了治疗窗口。因此，从分子细胞层面进一步研究GGO相关的生物学机制，将为早期肺癌的诊治提供有力的临床前基础。

　　该研究收集了58例肺癌患者的单细胞转录组和全外显子组数据，包括纯GGO、混合GGO、纯实性肺癌和淋巴结转移等临床分组。研究人员利用机器学习算法Ecotyper，识别出11种主要细胞类型的42种细胞状态，并发现肺腺癌细胞高表达VIM、SERPINA1和IFI16与实性成分增加相关，提示转移风险和治疗预后不佳。结合单细胞机器学习及原位空间免疫荧光检测，研究人员识别了由不同状态细胞组成的6种多细胞生态位（lung multicellular ecotypes，LMEs），并分别发现与预后不良相关的生态位（LME01）包括Treg细胞、SPP1+巨噬细胞、MZB1+ B细胞、CTHRC1+成纤维细胞、肿瘤相关内皮细胞等多种细胞；以及与免疫治疗预后密切相关的生态位（LME04），包含淋巴样内皮细胞、CD8+ T前体细胞和Th细胞。通过整合全外显子组测序数据，研究人员发现GGO相关肺癌在早期能够有效呈递被CD8+ T细胞识别的新抗原（EGFR突变），提示免疫环境在早期能够有效控制GGO肺结节的恶化进展；然而随着实性成分的出现，识别新抗原的CD8T细胞表达出更少的效应分子，更多的耗竭分子，由此肿瘤细胞突破免疫防线，进一步进展并转移。

　　这项研究通过单细胞转录组数据识别了磨玻璃样和实性肺癌中常见的多细胞生态位，揭示了疾病进展的关键细胞互作模式，并初步探索了GGO中EGFR L858R来源新抗原的潜在作用。

　　Cell Press细胞出版社特别邀请刘伦旭主任医师和沈慎思研究员进行了专访，为大家进一步详细解读。

　　随着低剂量CT筛查的普及，GGO肺结节的检出率逐不断攀升。GGO肺结节既可能是各种良性病变，如局部间质纤维化和炎症，也可能反映肺癌相关的不同段，包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和浸润腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）。值得注意的是，诊断为肺癌的GGO结节也存在生物学行为差异，部分呈现惰性的特征，能够维持数年不变；而另外一些则会缓慢生长，呈现浸润的特征。通常认为实性成分和结节大小可以指示GGO的浸润性。在小于3cm的肺癌结节中，如果GGO成分大于50%，通常在病理中也显示非浸润的状态；如果GGO成分小于50%，则有20%-30%的概率发生淋巴结转移。我们的工作首次从单细胞水平针对早期肺结节影像学特征开展研究，对早期GGO肺结节及不同大小的纯实性肺癌结节和淋巴结转移的肺癌结节进行全面的细胞分子水平的生物学机制探索。

　　纯GGO和直径小于5mm的部分实性GGO可能进展为浸润性肺癌，这给治疗带来挑战，因为需要区分惰性和进展性肿瘤。根据NCCN的指南，这些结节需要密切随访，但手术切除的指征存在争议。美国胸科医师学会建议考虑手术的情况包括生长趋势、实性成分超过10mm或实性成分超过50%且直径超过8mm的结节。费莱舍尔学会则建议直径超过5mm且持续存在的结节应该切除。对于进展的GGO肺癌结节的分子特征仍是关键问题。我们的研究表明，肺腺癌细胞高表达VIM、SERPINA1和IFI16等基因与影像学实性成分增加密切相关，提示可能存在转移风险和不良治疗预后。我们还发现了与预后不良相关的生态位（LME01），包括Treg细胞、SPP1+巨噬细胞、MZB1+ B细胞、CTHRC1+成纤维细胞、肿瘤相关内皮细胞等多种细胞类型，为临床决策提供了新的思考。

　　近年来，以免疫检查点（ICIs）为代表的免疫治疗策略革新了肺癌治疗。在早期肺癌中，联合ICI和化疗作为新辅助治疗的方案也受到关注。另一种有潜力的免疫治疗策略是将肿瘤新抗原作为肿瘤疫苗，因其来源于肿瘤特异的遗传改变。在美国临床试验网站上，已注册了超过10例针对肺癌的新抗原疫苗临床试验，这些试验显示了新抗原疫苗的安全性和有效性。我们研究的新抗原（KITDFGRA和VKITDFGRAK）来自东亚肺癌患者常见的EGFRL858R突变，是否EGFR突变可以作为新抗原疫苗进行早期介入还需要进一步临床探索，但这些结果为基于免疫手段的早期肺癌介入治疗提供了新的线索。

　　机器学习相关的人工智能在肺癌早期的应用前景非常广阔。首先，通过分析医学影像数据，如CT扫描和X射线片，机器学习可以帮助医生更准确地检测和诊断早期肺癌病变。其次，机器学习可以利用临床和分子数据，包括基因组学和蛋白组学数据，来预测患者的肺癌风险和预后，为早期筛查和个体化治疗提供依据。此外，机器学习还可以帮助解析肺癌的发病机制，发现新的生物标志物，指导药物研发和临床试验设计。我们的研究中通过Ecotyper对单细胞转录组数据识别早期肺癌中细胞相互作用网络，从而得到肺癌相关的多细胞生态位（LME）；并在此基础上通过神经网络算法TCRAI成功识别出早期肺癌EGFR相关新抗原，为肺癌早期临床免疫介入治疗提供了GGO肺结节进展的潜在细胞分子机制。

　　四川大学华西临床医学院/华西医院常务副院长，肿瘤研究所所长，胸外科学教授/主任医师、博士生导师，国家卫健委突出贡献中青年专家，FRCS（England）（英国皇家外科学院会士）。现任《中国胸心血管外科临床杂志》主编，Video-assisted Thoracic Surgery期刊共同主编，American Association for Thoracic Surgery（AATS）委员，European Society of Thoracic Surgeons（ESTS）国际委员，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员，中国医师协会胸外科医师分会副会长/肺外科学组组长。长期从事肺癌外科综合治疗及肺癌基础/转化研究，在微创肺外科领域进行了系统探索创新，在国内率先自主开展全胸腔镜肺癌根治术，在国际上创立了“单向式胸腔镜肺手术学”，作为第一完获中华医学科技奖一等奖一项，四川省科技进步奖一等奖一项。除肺癌外科治疗外，刘伦旭领导团队围绕肺癌基础与临床研究，研究工作聚焦肺癌免疫微环境、肺癌发生及转移、肺癌靶向治疗方向。已承担国自然项目5项，四川省科技厅项目7项，中国医学科学院临床与转化医学研究专项1项，累计获批经费1000余万元；以第一或通讯作者在国际前沿期刊发表高水平论文140余篇。

　　四川大学华西医院肿瘤研究所研究员，肿瘤可塑性研究室主任，四川“天府峨眉”计划青年人才，EMSO成员及EACR大使。中国科学院博士，法国国家研究中心博士后，曾任法国古斯塔夫鲁西（Gustave Roussy）癌症中心黑色素瘤研究室研究主管；研究领域以肿瘤抗药细胞（persister cell）为中心，开展临床相关的肿瘤抗药相关机制研究。在Science，Cell，Nature Medicine，Nat Rev Clin Oncol，Nature Communications，Mol Cell等期刊发表50篇研究论文；并受邀为法国ANR，荷兰KWF，瑞士Kreblisga，奥地利FWF及深圳医学科学研究院等组织特聘专家。