我国是出生缺陷高发的国家之一，出生缺陷不仅给患儿家庭造成严重的精神创伤和经济负担，也给社会带来难以挽回的损失。特别是随着人口出生率持续走低，预防出生缺陷意义更加突显。

　　据北京妇产医院在全国开展的50万人的出生人口队列研究，我国出生缺陷发生率为2.5%至3.0%，相比十年前的5.6%，这一数据有明显下降，首位病种也由心血管畸形变为先心病。

　　目前，随着高通量基因测序（NGS）在生育领域广泛而成熟的应用，预防出生缺陷也实现从被动到主动应对的转变。

　　有行业专家表示，基于NGS技术的基因组拷贝数变异测序弥补了染色体核型分析和芯片检测两种技术的局限性，为产前诊断提供新的方法。为应对基因测序中遇到的通量限制以及居高不下的测序成本等难题，NGS平台应运而生，使人类基因组测序的成本直接下降50000倍。NGS也称为大量并行测序（MPS）或高通量测序技术（HTS），允许短时间内同时对大量核苷酸进行测序，因此以低成本、高准确度、高通量和快速检测而成为目前最常用的基因检测手段之一。

　　出生缺陷罪魁祸首便是染色体畸变，约占遗传学病因的80%，包括染色体数目异常、段缺失/重复和致病性基因组拷贝数变异（pCNVs）。

　　目前NGS在整个生育领域已应用广泛且较为成熟，安诺优达医学产品创研中心总经理郑乔松介绍称，NGS技术的应用已贯穿从孕前到孕中再到孕后的所有环节，同时，针对不同类型的基因变异，每一种变异都有最适合的解决方案。

　　NGS在生育领域所有临床应用中，根据变异类型可分为三类，郑乔松介绍，其一是染色体非整倍体，主要指染色体数目发生一些变化，最常见的如21-三体；其二是染色体的数目并没有发生变化，但在某条染色体内部可能出现一些片段微缺失和微重复等情况；其三是染色体并没有发生任何变化，但在基因中存在这种单碱基的多态性以及小片段插入缺失。

　　“针对染色体非整倍体或微缺失、微重复的情况，比较合适的解决方案是用全基因组进行测序，针对第三类变异情况，一般采用靶向扩增的方式进行检测。”郑乔松分析称。

　　据公开信息介绍，全基因组测序（WGS）技术是利用计算机科学和生物技术结合的方法，对生物体整个基因组序列进行测序，并分析其遗传信息的基因检测技术。相比其他分子检测技术，WGS技术具有检测基因组所有区域内几乎所有类型遗传变异的重要优势。

　　根据不同的检测和变异类型，选择最合适的技术路径，会使检测有较好的性能及性价比。郑乔松表示，全基因组测序的好处是具有最好的均一性，也可覆盖到整个基因组，所以相对而言较为准确和全面，但也由于测序通量的限制，会导致测序深度偏低，无法进行单碱基水平的检测。

　　郑乔松进一步指出，针对这种检测，一般采用靶向扩增的方式，技术路线分为针对小panel的多重PCR扩增以及针对大panel的液相杂交捕获。其中，小panel成本低，速度快，操作简单，大panel成本高，周期长，操作相对更复杂。“我们希望尽量能够让各种类型应用在统一的测序平台，甚至同一张测序芯片中，实现NGS测序平台效能的最大化。”

　　2024年1月，安诺优达“染色体非整倍体及基因微缺失检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获批上市，这是国内首个获批的产前CNV-seq试剂盒。该产品的获批标志着高通量测序技术在我国出生缺陷防控体系建设中又迈出了关键一步，开启了产前诊断新时代。

　　有行业专家认为，与其他技术相比，CNV-seq技术虽具有检测范围广、高通量、操作简便、兼容性好、比例嵌合体的检测等优点，但CNV-seq没有办法对包括单亲二倍体(uniparental disomy，UPD)在内的杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)等进行检测。

　　“在正常情况下同源染色体一条来自于父亲，一条来自于母亲，当减数存在一定异常时，就有可能导致这对同源染色体完全来自于父亲或者母亲中的一方，而不是从双方遗传而来，这就是UPD。”郑乔松表示，“因为UPD的染色体数目仍然是两条，并没有发生染色体数目的变化，所以市面上常规的CNV-seq对UPD的检测无法做到。”

　　据《中国出生缺陷防治报告（2012）》统计，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例，约40%的出生缺陷儿童会发展为终身残疾。

　　出生缺陷可由染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起，也可由这两种因素的交互作用或其他不明原因所致。北京大学第三医院曾发文指出，有效预防出生缺陷的措施，还包括预防和婚前、孕前、孕期、产后四个关口。

　　其中，一级预防在婚前和孕前两个关口。因美纳生育线高级市场经理殷晓燕表示：“目前我们把通过辅助生殖技术，进行胚胎植入前遗传学检测（PGT）也安排到孕前检测中，属于一项防控前移。胚胎植入前通过遗传学角度去筛查更有植入潜力的胚胎，可以有效提高妊娠率，改善临床结局。该领域目前是生殖领域最先拿到IVD检测的应用，也是临床检测刚需。”

　　除此之外，殷晓燕还介绍，一级预防中基于SNP芯片开展的应用，可用于有遗传病病友的家族遗传阻断。张硕博士团队采用SNP芯片技术实现胚胎单倍型分型，可同时评估多重遗传变异，包括单基因病，非整倍体，拷贝数异常及染色体平衡易位。研究一共纳入12对单基因病携带者夫妇，且其中一人同时携带染色体易位。12个胚胎移植之后，有5名健康婴儿出生，移植成功率非常高。

　　二级预防关键在孕中。据殷晓燕介绍，全外显子组测序（WES）主要针对基因全部外显子组进行测序检测，其临床效能可以对有指征的患者在诊断力上提高10%-12%。“未来，我们认为其在大型省级产前诊断中心会有更多应用，产前全外、产前临床全外，包括配合一些携带者筛查的小panel，会让我们测序仪在一线有更多应用。”

　　预防在婴儿出生后。《NGS应用于单基因疾病筛查：中国新生儿筛查专家共识》强调，需要特别关注可在新生儿期诊断出、有有效治疗或早期干预手段的疾病，建议包括具有相对高外显率的基因，其中大多数已知致病变异可通过所选方法进行检测，建议尽可能多纳入临床常见明确的单基因病致病基因，同时兼顾技术灵敏度与整个筛查项目的成本效益比。

　　在新生儿微重症方面，殷晓燕指出，新生儿检测更能够体现全基因组快速的特点，复旦大学附属儿科医院牵头国内10个省市13家儿童医院共同完成的快速全基因组方案，全基因组的诊断力可达到阳性率36.6%。“同时我们发现3%的患儿找到感染的病因，可很好体现全基因组一揽子方案在临床的应用场景。”

　　基因组学在出生缺陷防控中应用，经过多年的推广，有很多应用处于逐渐被接受的过程。殷晓燕表示，走向单基因遗传病的出生缺陷防控筛查，打开了一个新的市场。“未来在筛查领域还是有更多的机会，也相信我们可以不断引领和推动DNA的技术，加速对基因组学的认识，最终能够改变临床的一些诊疗流程，我们相信出生缺陷防控的未来是性的。”